Função da progesterona na reprodução de bovinos

A progesterona e seus análogos têm sido utilizados para diversas finalidades, e em várias aplicações clínicas (GOLETIANI et al., 2007), como indução da puberdade em novilhas (Rodrigues et al., 2013), auxiliar no tratamento de patologias do trato reprodutivo, e principalmente em protocolos de sincronização de estro (BO et al., 1995; VASCONCELOS et al., 2009).

A P4 junto com os corticosteroides, os estrógenos e os andrógenos são os hormônios que compõem a classe dos esteróides. Possui o nome químico Pregna-4-ene-3,20-diona, é produzida pelo córtex adrenal, gônadas e placenta. Este progestágeno natural modula várias funções reprodutivas como, o crescimento folicular, nutrição inicial do embrião (MANN; LAMMING, 2001), e bloqueio da expressão do estro e ovulação por ação no hipotálamo (COLAZO et al., 2007). A produção ocorre durante o ciclo estral normal seguido ou não de gestação por uma glândula transitória, o corpo lúteo (NASCIMENTO et al., 2013), e sua função é preparar o endométrio para manter uma possível gestação. O ambiente uterino devidamente preparado pela progesterona fornece as condições mais favoráveis para o desenvolvimento do concepto (BINELLI, 2000).

Os mecanismos que envolvem a produção de P4 em ruminantes tem a participação de apenas duas enzimas, a P450 de clivagem de colesterol em cadeia (CYP11A1) e a 3B-hidroxiesteroide desidrogenase (HSD3B) e uma proteína carreadora, a proteína reguladora aguda esteroidogênica (StAR). Essas moléculas são responsáveis, respectivamente, pela conversão do colesterol em pregnenolona, conversão da pregnenolona em P4 e o transporte do colesterol para dentro da membrana mitocondrial (NASCIMENTO et al., 2013). A metabolização se dá por meio do sistema hepático e segundo pesquisadores (RODRIGUES et al., 2013; ALVES et al., 2009; SANTOS, 2005) a nutrição tem um importante papel na concentração circulante de progesterona.

Apesar da importância da P4 para o estabelecimento e manutenção da gestação em mamíferos, paradoxalmente, ocorre à interrupção da expressão de receptores de progesterona no epitélio endometrial antes da implantação do embrião que parece ser um pré-requisito para o reconhecimento materno da gestação e desenvolvimento inicial do embrião em mamíferos. (LONERGAN, 2011).

A fase progesterônica é a mais longa do ciclo estral dos bovinos com duração entre 10 a 14 dias. Nesta fase o corpo lúteo continua a se desenvolver atingindo o máximo de seu crescimento e produção de P4. As concentrações plasmáticas de progesterona dos bovinos apresentam variações durante o ciclo estral normal, com concentrações abaixo de 1ng/mL no estro e valores máximos entre 2 e 3 ng/mL para vacas de raças zebuínas (ADEYEMO e HEATH, 1980) e 16,0 ng/mL em vacas da raça Holandesa (BADINGA et al., 1994) ao 10° dia, essas concentrações são mantidas elevadas até o início da regressão do CL, caso não ocorra gestação.

Sob a ação deste hormônio o útero se apresenta com a musculatura relaxada e o endométrio espessado com glândulas hipertrofiadas. A cérvix permanece fechada com muco denso e viscoso, a vagina apresenta-se com as mucosas pálidas, secas e caso o concepto esteja presente entre os dias 14 e 17 do ciclo ocorrerá a secreção de uma glicoproteína (interferon, IFN-Ƭ). O IFN-τ produzido pelo embrião atua de maneira parácrina no tecido materno suprimindo a transcrição de genes para receptores de ocitocina (OTR) e de estradiol (ER) no endométrio que não terá possibilidade de promover a liberação dos pulsos de PGF2α essenciais à luteólise e a progesterona continuará a ser secretada para manter a gestação (ALBUQUERQUE et al., 2004).

Progesterona x reprodução

A progesterona e os progestágenos podem ser administrados de diferentes modos na reprodução, como exemplo temos os dispositivos intravaginais de silicone com liberação lenta de progesterona natural (P4) ou progesterona injetável (CORRÊA et al., 2008).

Sua utilização é datada na década de 50 e com o surgimento dos protocolos de sincronização de estro tornou-se fundamental para a pecuária atual (TORRES-JÚNIOR et al., 2009). A partir de então, vários protocolos de sincronização foram desenvolvidos (Pursley et al., 1995), buscando as melhores taxas de concepção e melhores formas de utilização tanto em vacas de corte (BARUSELLI et al., 2004, BARUSELLI et al., 2006; VIANA et al., 2008), quanto em vacas de leite (SOUZA et al., 2009). Sua função na sincronização é inibir o desenvolvimento de um possível corpo lúteo ou para prevenir a ovulação.

Inicialmente os progestágenos eram constituídos por um implante hidrônico subcutâneo de norgestomet (WILTBANK; GONZALES-PADILLA, 1975), posteriormente foi lançado outro dispositivo semelhante, porém com uma tecnologia diferenciada, em que o progestágeno é impregnado em silicone, resultando em uma liberação mais constante do produto (KESLER et al., 1995). E atualmente a forma mais utilizada são os dispositivos intravaginais de liberação de progesterona, contendo de 1,0 (BO et al., 2003).

As perdas embrionárias durante a fase inicial da gestação ocorrem principalmente por influência de dois fatores primordiais, a qualidade do oócito ovulado e o suporte uterino ao desenvolvimento embrionário. A administração de doses subluteais de P4 exógena na ausência de CL resulta em um padrão de secreção de LH semelhante ao que se verifica na fase folicular em bovinos. A alteração da regulação de liberação de LH pela P4 pode afetar o desenvolvimento e a capacidade futura do oócito de ser fertilizado e resultar em gestação. Quando o período de exposição a concentrações subluteais de P4 é muito prolongado, folículos persistentes se desenvolvem, com drástica redução de fertilidade (KINDER et al., 1996).

Várias estratégias anti-luteolíticas têm sido usadas para aumentar a qualidade embrionária e os índices gestacionais. Binelli et al. (2001) propuseram estratégias que visam estimular o aumento do folículo ovulatório, formação de um CL acessório e suplementação com progesterona exógena em diferente momentos. Apesar dos indicativos do efeito benéfico do aumento das concentrações de P4 no desenvolvimento embrionário em bovinos, os resultados de fertilidade em estudos objetivando elevar-se a P4 são comumente conflitantes e inconclusivos (LONERGAN, 2011).

Outras estratégias empregadas são a formação de CL acessórios por meio de aplicações de GnRH,  e suplementação com P4 injetável (MACHADO et al., 2006). A suplementação injetável de P4 também tem sido uma estratégia muito empregada pelos grupos de pesquisas e seus resultados têm relatado que a concentração e o momento da aplicação são fundamentais para o incremento nas taxas de gestações, pois, baixas concentrações plasmáticas de progesterona durante a gestação inicial estão associadas com concepto pouco desenvolvido (BINELLI et al., 2001).

Progesterona longa ação

O uso da progesterona injetável de longa ação tem sido reportado em estudos como forma alternativa de suplementação de P4 por ser prático e diminuir o manuseio com os animais. A demanda para o desenvolvimento de uma formulação de progesterona de longa ação em veículo biodegradável para uso nas espécies domésticas é crescente (RATHBONE et al., 1998). Foi demonstrado que uma única aplicação intramuscular de um produto à base de progesterona, em microesferas biodegradáveis, possibilita controlar a ovulação e manter a concentração sérica desejável de progesterona por dias ou meses (BLANCHARD et al., 1992; BURNS et al., 1993).

Whisnant e Burns (2002) verificaram em seu estudo com novilhas, que as concentrações de P4 em preparação de microesferas mantiveram-se elevadas por 12-13 dias, e pico de concentração de até 5 ng/mL de P4. Lima et al. (2007), encontraram concentração média de progesterona circulante de 2,87 ng/mL, após a administração de doses de 450 e 750 mg de P4 injetável, com valores máximos de 5 e 6 ng/mL em bezerras Nelore e mestiças.

Estudos adicionais que investigaram as concentrações de progesterona durante os protocolos de sincronização de estro indicam que a utilização de fontes exógenas de P4 se comporta de diferentes formas, dependendo da espécie (Bos taurus e Bos indicus), categoria (vacas lactentes e novilhas), e aptidão (leite e corte). Algumas pesquisas utilizaram no momento da inserção do dispositivo associado a uma fonte de estrógeno, mas essa progesterona adicional não se mostrou vantajosa na indução de uma nova onda, na taxa de ovulação final do tratamento e nas taxas de gestação após a IATF (BO et al ., 2003).

Foram realizados estudos para avaliar a influência que a progesterona exerce em diferentes fases do ciclo estral em bovinos. Resultados recentes têm relatado que a utilização da progesterona injetável de longa ação em momentos pós-inseminação tanto em animais de leite (PARR et al., 2014) quanto de corte (BELTMAN et al., 2009), resultaram em aumento nas taxas de concepção (PUGLIESI et al., 2015).

Assim, a suplementação de P4 exógena, por meio da injeção ou da inserção de um dispositivo intravaginal, resulta em imediato aumento da concentração circulante de P4 (PUGLIESI et al., 2014), e ao invés, do uso de implantes intravaginais ou do uso repetido de P4 injetável como reportado em estudos anteriores (GARRETT et al., 1988; CARTER et al., 2008), uma alternativa é utilizar P4 injetável de longa ação em uma única administração.

REFERÊNCIAS

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